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遺伝性難聴の遺伝子変異検出

(I)序文

聴覚障害は、最も一般的な感覚系の欠陥の1つです。 聴覚障害のある患者に対処する場合、通常、臨床医または聴覚学者は、さらなる決定を下す前に原因を見つける必要があります。 一般的な原因には、感染、外傷、騒音、耳毒性薬物、老化、遺伝などが含まれます。 これらの原因の病因と予防と治療の大部分は、臨床医によって長い間知られてきたが、遺伝性難聴の理解は近年大きな進歩を遂げただけである。

遺伝性難聴の新しい発見を紹介する前に、読者が明確にしなければならない2つのアイデアがあります。 まず、一般的な遺伝性難聴は、乳児、幼い子供、および青年でよく知られている遺伝性難聴に加えて、老人性難聴、メニエール病、耳硬化症などの遺伝的要因に特定の役割を果たす可能性のある耳疾患を含む可能性がありますしかし、これらの疾患は、あまりにも多くの環境要因によって妨害され、影響を受けるため、紹介する以下のコンテンツには含まれていません。第二に、遺伝性難聴は先天性難聴とは異なります。 先天性難聴とは、出生時に起こる聴覚障害を指します。 もちろん、遺伝的継承はかなりの割合を占めています。 ただし、母子ウイルスの垂直感染や毎週の出産の合併症など、他の要因も先天性難聴につながる可能性があります。 一方、遺伝性難聴の患者はすべて先天性難聴ではありません。一部の患者は出生時に正常な聴力を持ち、年齢とともに徐々に悪化する可能性があるためです。

一般に、先進国では、生まれた約1000人の赤ちゃんのうち1人が耳が聞こえず、耳の3分の2は遺伝的要因によるものです。 一見したところ、読者は遺伝性難聴はまれな病気だと思うかもしれません。 しかし、実際には、遺伝性難聴はあらゆる種類の遺伝病の間で非常に一般的です。 遺伝性難聴に苦しむ子供は、個人、家族、および医療システムに大きな負担をかけるため、出生前または幼児期の早い段階で正しい診断を下せば、病気の子供、その家族、および社会にとって非常に肯定的です。

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(2)遺伝性難聴の分類と疫学

遺伝性難聴は、身体の他の臓器が異常であるかどうかによって、症候群タイプと非症候群タイプに分類できます。 後者が大半であり、その比率は約30:70です。 聴覚障害に加えて、症候群タイプの遺伝性難聴の患者は、目、筋肉、骨、腎臓、神経または色素などのさまざまな異常も持っています。 より一般的な難聴症候群は、ペンドレッド症候群(甲状腺腫を伴う難聴)、アッシャー症候群(網膜色素変性症を伴う難聴)、ワルデンブルグ症候群(額に白い髪の難聴、異所性内眼角)、ジェヴェル&ランゲニールセン症候群などです。シンドローム型遺伝性難聴には、症例の収集と分類に役立つ他の同定のための身体特性があり、シンドローム型遺伝性難聴の病原性遺伝子についてより多くの理解があります。 現在、約100遺伝子が症候群型遺伝性難聴に関連していることが知られています。

それどころか、非症候性遺伝性難聴に関する遺伝子研究の大部分は、数年前の6または7までブレークスルーをもたらしませんでした。 現在、Cx30(GJB26)、cx2l(gjb3)、CX3(GJB30)、Cx6(GJB32)、diamh1、MYO1A、myoXNUMなど、7遺伝子以上が非症候性聴覚障害の発症に関連していることが判明しています。 、SLC15A26(PDS)。 それらのうち、診療所で最も一般的な異常遺伝子は次のとおりです。Cx4遺伝子、SLC26A26遺伝子、グラニュロソームDNA突然変異およびOTOF遺伝子。 読者が初等および中等学校で学んだ生物学のように、これらの聴覚障害遺伝子は、それらの遺伝形式に従って、体細胞優性遺伝、体細胞劣性遺伝、性連鎖遺伝、および顆粒膜遺伝の4つのタイプに分類できます。 一般的に言えば、体細胞染色体の劣性遺伝性難聴の聴力障害の程度は通常より深刻であり、イディオムの前にも起こります(舌前)。 一方、体細胞染色体の優性遺伝性難聴の聴力障害の程度は比較的軽微であり、イディオム後(舌後)に多く発生します。 非症候性遺伝性難聴では、体細胞染色体の劣性遺伝が最も一般的です。 Cx4遺伝子、SLC26A26遺伝子、OTOF遺伝子などの一般的な難聴遺伝子のほとんどの変異は、この方法で継承されます。 遺伝性難聴の分類と疫学的データを図4にまとめています。

(3)一般的な病原性遺伝子と遺伝性難聴の突然変異

mentioned上記のように、診療所でより頻繁に異常になる遺伝子は次のとおりです:Cx26(GJB2)遺伝子、SLC26A4(PDS)遺伝子、顆粒膜DNA突然変異、およびOTOF遺伝子など。

(1)Cx26(GJB2)遺伝子

Cx26はConnexin26分子を作るための遺伝子であり、Connexin26はカリウムイオンの輸送に関連すると考えられています。 コネキシンの合成に問題がある場合、細胞間のカリウムイオンの輸送に影響を与え、内耳の電気生理学に影響を与え、聴覚障害を引き起こします。 中国の人々のためにタイダ病院の耳鼻咽喉科および遺伝医学部門が実施した大規模な研究では、先天性聴力障害のある324患者のうち、最大48(14.8%)がCx26に変異を示していることがわかりました。 Cx26遺伝子の変異は、中国人の先天性聴覚障害を引き起こす重要な遺伝子の1つであることがわかります。 Cx26のすべての変異の中で、「235delc」が最も一般的なものであり、これは日本と韓国での以前の研究の結果と一致しています。 過去数年間の研究によれば、イディオムの前に患者の聴覚障害がほとんど中程度または重度であるなど、Cx26遺伝子変異を有する患者のいくつかの臨床的特徴を徐々に要約しました。聴覚障害の程度は人によって異なります、一部の患者の聴力は徐々に悪化する可能性があり、患者の側頭骨イメージングは​​異常と組み合わされません。 図2は、Cx26遺伝子変異のある典型的な患者の家族スペクトルとオージオグラムを示しています。

(2)SLC26A4(PDS)遺伝子

SLC26A4(PDS)遺伝子は1997でペンドレッド症候群の病原性遺伝子として最初に同定されました。 甲状腺腫に加えて、ペンドレッド症候群は多くの場合、内耳の2つの一般的な奇形、拡大した前庭水道とモンディーニ異形成に関連しています。 後に、SLC26A4遺伝子変異は、大きな前庭水道またはモンディーニ形成不全のみを有し、甲状腺腫を持たない患者にも見られることが判明した。 言い換えれば、ペンドレッド症候群を引き起こすことに加えて、SLC26A4遺伝子変異は、非症候性遺伝性難聴につながる可能性があります。 SLC26A4遺伝子、またはPDS遺伝子は、塩化物とヨウ素イオンの輸送タンパク質であるペンドリンと呼ばれるタンパク質を生成します。 一般に、内耳のイオンバランスと内リンパを調節する役割を果たすと考えられています。 突然変異が起こると、内耳の奇形と聴覚障害につながります。 過去には、大田病院の耳鼻咽喉科で大規模な疫学研究が行われ、聴覚障害児に内耳奇形があるかどうかが調べられました。 患者の約25%に2種類の内耳奇形があることがわかりました:大規模な前庭水道またはモンディーニの形成不全。 これらの25%患者のうち、約80%から90%がSLC26A4遺伝子変異を見つけることができるため、聴覚障害児の約15%から20%がSLC26A4遺伝子変異を持っていると控えめに見積もられているため、その重要性はCx26遺伝子より少なくない可能性があります突然変異。 また、IVS7-2A&gt; Gは中国で最も一般的なSLC26A4遺伝子の突然変異であり、すべての突然変異の約79%を占めています。これは、日本、ヨーロッパ、および米国とは異なります。 SLC26A4遺伝子変異を有する患者には2つの主な臨床的特徴があります。1つは大規模な前庭水道またはモンディーニ形成不全の組み合わせです。 もう1つは変動する難聴です。つまり、頭部への衝撃などの外的要因により聴覚が非常に悪化しやすいため、患者の聴覚障害の程度も非常に異なります。 図3は、典型的なSLC26A4変異患者の家族スペクトル、イメージング結果、オージオグラムを示しています。

(3)グラノソームのDNA突然変異

人体の各細胞には数百から数千のグラニュロソームが含まれています。グラニュロソームは、細胞が酸化的リン酸化を行ってエネルギーを生成する場所であるため、細胞の発電所であると言えます。 それぞれに2〜10セットのDNAが含まれています。 ミトコンドリアは細胞の発電所であるため、ミトコンドリアのDNA突然変異は、神経または筋肉系など、より多くのエネルギー代謝を必要とする人体の組織に特に影響を及ぼしやすく、内耳の有毛細胞は特殊な神経細胞であるため、影響を受けやすい器官の1つでもあります。 グラニュロソームDNAの変異は、症候群タイプと非症候群タイプの遺伝性難聴につながる可能性があります。 前者では、3243A&gt; G変異は最も一般的であり、聴覚障害に加えて、患者は糖尿病の症状もあります。 後者では、1555A&gt; G突然変異は最も一般的であり、患者の臨床症状は主に聴覚障害です。 1555A&gt;の突然変異のため G、12Aが作成した1555S rRNA&gt; Gは、アミノグリコシドの耳毒性を悪化させる「アミノグリコシド」などの抗生物質とより簡単に結合します。 したがって、この変異を持つ人々は、アミノグリコシドによる慎重な治療を受けないと、聴力障害に対して特に脆弱になります。 さらに、ミトコンドリアは細胞質にあります。 精子と卵子が結合すると、卵だけに多くの細胞質が含まれます。 したがって、母親のDNAのみが次世代に引き継がれ、父親のDNAは引き継がれません。 この母性遺伝も、グラニュロソームの遺伝病の大きな特徴です。 一般的に、東部のろう者の約3%が1555A&gt;の変異を持っていると推定されています。 G.ただし、1555A&gt; G変異は、アミノグリコシル耳毒性によって引き起こされた聴覚障害のある患者の15-25%に見られます。 一方、糖尿病患者の約2-6%は3243A&gt;です。 患者のG突然変異

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